İçeriğe geç

Hasta Rehberi

Genetik problemler nedir? Tipleri ve farkları

"Down sendromu", "mikrodelesyon", "kistik fibrozis", "imprinting" — bunların hepsi genetik problem başlığı altında ama tamamen farklı ölçeklerde sorunlardır. Hangisi ne kadar büyük, hangisi hangi testle saptanır — bu sayfa kromozom düzeyinden gen düzeyine doğru bir yakınlaştırma yapıyor.

Ölçek meselesi: büyükten küçüğe

Genetik problemleri boyutuna göre sınıflamak en kullanışlı yoldur, çünkü her ölçeği farklı bir test görür. Karyotip büyük şeyleri, mikroarray küçükleri, WES çok küçükleri (tek baz) görür. Aşağıdaki 5 seviye, bu hiyerarşinin yapı taşları.

1

Sayısal kromozom anomalileri

Tüm kromozom

Anöploidi · poliploidi

Normal 46 kromozom yerine 45 veya 47 (anöploidi). Daha nadir olarak tüm setin fazlalığı (poliploidi: 69 veya 92 kromozom). Tüm bir kromozom düzeyinde sayı değişimi.

Örnekler

  • • Trisomi 21 (Down sendromu) — 21. kromozomdan 2 yerine 3
  • • Trisomi 18 (Edwards) — 18. kromozom üçlü
  • • Trisomi 13 (Patau) — 13. kromozom üçlü
  • • Monozomi X (Turner sendromu) — 45,X (X kromozomu tek)
  • • Klinefelter — 47,XXY (fazladan X)
  • • Triploidi — 69 kromozom (üç set; çoğunlukla erken kayıpla sonuçlanır)
Hangi testle: FISH (hızlı) Karyotip aCGH

Bu grup, anöploidi taraması (NIPT, kombine tarama) ile riskleri hesaplanan tipik gruptur.

2

Büyük yapısal anomaliler

Büyük segment (>5 Mb)

Translokasyon · inversiyon · büyük del/dup

Kromozom sayısı normal olabilir; ama kromozomun bir parçası eksik (delesyon), fazla (duplikasyon), iki kromozom arasında yer değiştirmiş (translokasyon) veya ters dönmüş (inversiyon).

Örnekler

  • • Dengeli translokasyon — iki kromozom arasında parça değişimi; taşıyıcıda klinik bulgu yok, ama çocukta dengesiz translokasyon olabilir
  • • Dengesiz translokasyon — segment fazlalığı/eksikliği klinik etki yaratır
  • • Büyük delesyon — örn. 5p- (Cri-du-chat sendromu, 'kedi miyavlaması')
  • • Robertsonyan translokasyon — Down sendromunun bir alt tipinde
Hangi testle: Karyotip (altın standart) aCGH (dengesiz olanları)

Karyotipi tamamen değiştirmeyen dengeli translokasyon yalnızca karyotipte görülür; aCGH göremez (kopya sayısı değişmez).

3

Mikrodelesyon / mikroduplikasyon sendromları

Küçük segment (50 kb–5 Mb)

Küçük segment kayıp/fazlalık

Karyotipin göremediği boyutta. Çoğu zaman birkaç komşu geni birlikte etkiler ve spesifik klinik tablolar oluşturur (contiguous gene syndromes).

Örnekler

  • • 22q11.2 delesyonu — DiGeorge / Velokardiofasiyal sendromu (konjenital kalp anomalisi + immün yetmezlik + paratiroid sorunları)
  • • Williams sendromu — 7q11.23 delesyonu (kalp + nöral gelişim + karakteristik yüz)
  • • Prader-Willi / Angelman — 15q11-13 (aynı bölge, farklı etkilenen ebeveynden geçişe göre)
  • • 1p36 delesyonu, Smith-Magenis (17p11.2), Wolf-Hirschhorn (4p-)
Hangi testle: Kromozomal mikroarray (aCGH) FISH (hedefli, bilinen bölge varsa)

aCGH yaygınlaşmadan önce çoğu olgu tanı alamıyordu. Bugün yapısal anomalili fetüste birinci tercih.

4

Tek gen hastalıkları

Tek gen / nokta mutasyon

Mendelyen kalıtım — nokta mutasyon

Kromozom düzeyinde anomali yok; tek bir gendeki mutasyon klinik tabloyu oluşturur. Kalıtım paterni: otozomal dominant, otozomal resesif, X-bağlı veya mitokondriyal.

Örnekler

  • • Beta-talasemi — HBB geninde mutasyon (otozomal resesif, Türkiye'de yaygın)
  • • Kistik fibrozis — CFTR geninde mutasyon (otozomal resesif)
  • • SMA (spinal müsküler atrofi) — SMN1 geninde delesyon/mutasyon
  • • Achondroplazi — FGFR3 geninde nokta mutasyon (otozomal dominant)
  • • Duchenne müsküler distrofi — DMD geninde mutasyon (X-bağlı)
  • • Frajil X sendromu — FMR1 geninde tekrar genişlemesi
Hangi testle: Hedefli gen testi (bilinen mutasyon) WES (whole exome sequencing) Panel testleri (talasemi panel vb.)

Kromozom testleriyle (karyotip, aCGH) görülmez — DNA dizilimi okumak gerekir. Aile öyküsü olduğunda hedefli test çok daha hızlı + ekonomik.

5

Imprinting (damgalama) bozuklukları

Epigenetik (metilasyon)

Epigenetik — gen dizilimi normal ama 'okuma' bozuk

Bazı genler için annenin alel vs babanın aleli farklı çalışır ('damgalanır'). Bu damgalama bozulursa hastalık çıkar. DNA sağlam — sorun düzenlemededir.

Örnekler

  • • Beckwith-Wiedemann sendromu — 11p15 (makrosomi + omfalosel + dilde büyüme + tümör riski)
  • • Prader-Willi sendromu — 15q11-13 (baba alelinin sessizleşmesi)
  • • Angelman sendromu — 15q11-13 (anne alelinin sessizleşmesi, aynı bölge)
  • • Silver-Russell sendromu — büyüme geriliği + karakteristik yüz
  • • Temple sendromu — 14q32
Hangi testle: Metilasyon testleri (MS-MLPA, MS-PCR)

Klasik genetik testlerle (karyotip, aCGH, WES) çoğu kez gözden kaçar. Klinik şüphe varsa hedefli metilasyon analizi yapılır.

Bu 5 seviyenin dışında 2 önemli kavram

Multifaktöriyel anomaliler

Tek bir gen veya kromozom değil; birden çok genetik yatkınlık + çevresel faktör birlikte hastalık oluşturur. Risk hesaplanabilir ama kesin saptanmaz.

  • • Nöral tüp defektleri (anensefali, spina bifida) — folik asit ile riski azalır
  • • Konjenital kalp anomalilerinin çoğu
  • • Yarık dudak/damak
  • • Pilor stenozu, gelişimsel kalça displazisi

Tanı için: Genetik test ile saptanmaz; ultrasonografik tarama (özellikle detaylı anomali taraması) ile yapısal bulgu olarak görülür.

Mozaisizm

Vücudun bazı hücrelerinde mutasyon var, diğerlerinde yok — aynı bireyde iki farklı hücre popülasyonu. Klinik şiddet etkilenen hücre oranına bağlı.

  • • Plasenta-sınırlı mozaisizm (CPM) — mutasyon sadece plasentada, bebek normal (CVS sonucu yorumlanırken kritik)
  • • Gerçek fetal mozaisizm — mutasyon bebeğin de bazı hücrelerinde
  • • Down sendromu mozaisizmi — bazı olgular tam trisomi değil mozaik

Tanı için: Karyotip, FISH ve aCGH mozaisizmi (eğer hücre oranı yeterince yüksekse) saptayabilir. Yorumlama uzmanlık gerektirir.

Toparlayan tablo: hangi tip, hangi test

Genetik problem tipi Tipik örnek Birincil test
Anöploidi Down, Edwards, Patau, Turner FISH (hızlı) + Karyotip/aCGH
Büyük yapısal anomali Dengeli/dengesiz translokasyon, büyük delesyon Karyotip
Mikrodelesyon / mikroduplikasyon DiGeorge (22q11.2), Williams (7q11.23) aCGH (kromozomal mikroarray)
Tek gen hastalığı Talasemi, SMA, kistik fibrozis, Achondroplazi Hedefli gen testi veya WES
Imprinting bozukluğu Beckwith-Wiedemann, Prader-Willi, Angelman Metilasyon testi
Multifaktöriyel NTD, çoğu kalp anomalisi, yarık damak Ultrasonografik tarama
Mozaisizm Plasenta-sınırlı mozaisizm (CPM), mozaik Down Karyotip / aCGH (deneyimli yorumla)

Sık karıştırılanlar

"Down sendromu = kalıtsal"

Çoğunlukla yanlış. Down sendromu olgularının yaklaşık %95'i de novo (yeni oluşan) bir anöploididir; anne-babadan geçmez. Yalnızca ~%4 oranındaki Robertsonyan translokasyon tipi olgularda taşıyıcı bir ebeveynden geçiş söz konusu olur. Yani Down sendromu bir genetik problemdir ama klasik anlamda kalıtsal değildir.

"Tarama testi (NIPT, kombine) tüm genetik sorunları görür"

Hayır. Tarama testleri ağırlıkla yaygın anöploidileri (Down, Edwards, Patau) tarar. Mikrodelesyon, tek gen hastalıkları, imprinting bozuklukları, dengeli translokasyonlar veya çoğu yapısal anomali — bu testlerle saptanmaz.

"aCGH varken karyotipe gerek yok"

Çoğu olguda doğru ama bir istisna: dengeli translokasyon aCGH ile görünmez (kopya sayısı değişmez, sadece segmentler yer değiştirir). Ailede tekrarlayan düşük, kardeşte kromozom anomalisi tanısı gibi öykülerde karyotip hâlâ standart.

"Genetik test = kesin tanı"

Çoğunlukla doğru — ama bazen klinik önemi belirsiz varyantlar (VUS — variant of unknown significance) bulunur. Bu, "değişiklik var ama hastalık yapıp yapmadığı net değil" anlamına gelir; aileyi stres altına sokabilir. Modern genetik testler arttıkça VUS olguları da artıyor; deneyimli yorum kritik.

"Mozaisizm = kötü prognoz"

Değil. Mozaisizm bazen hafifletici bile olabilir — tam trisomi yerine mozaik trisomi olgular daha hafif seyirler gösterebilir. Plasenta-sınırlı mozaisizm (CPM) ise bebekte hiç problem olmamasına rağmen CVS'de anomali görüntüsü verebilir; bu yüzden CVS sonrası bazı olgularda doğrulama amaçlı amniyosentez gerekebilir.

"İmprinting = mutasyon"

Hayır. Imprinting bozukluklarında DNA dizilimi normaldir; sorun hangi alelin (anne ya da baba) açık veya kapalı olduğunda. Bu yüzden klasik gen testleriyle görülmez; metilasyon paternini ölçen özel testler gerekir.

Pratik çıkarım

  • Her genetik problem aynı testle saptanmaz. Karyotip → aCGH → WES şeklinde "büyükten küçüğe" ilerleyen bir test piramidi var.
  • Tarama testleri (NIPT, kombine tarama) bu hiyerarşinin sadece en üst basamağını (yaygın anöploidiler) görür. Diğer her şey için tanısal yöntemler gerekebilir.
  • Hangi testin istenmesi gerektiği klinik bulgulara ve aile öyküsüne göre belirlenir — "her şeyi tarayalım" yaklaşımı hem maliyet açısından hem VUS yükü açısından mantıklı değildir.

İlgili rehberler